www.infectology.ru
Новое:  Анизакидоз Актуально: Клещевые инфекции ISSN 1609-9877
  Главная/Новости
Поиск по сайту Поиск на сайте  
Вопросы:: Вы можете задать свой вопрос специалистам в области инфекцинных болезней и паразитологии.
Для всех:
Инфектология для всех
Новые книги
Советы путешественнику
Календарь прививок
Глистные инвазии человека New!
Мифы и легенды
Реестр специалистов
Последние новости: RSS 2.0

22.10.16 В США началась эпидемия венерических инфекций

22.10.16 В Москве количество ВИЧ-инфицированных выросло вдвое

24.10.15 В ВОЗ собираются провести пробные испытания первой вакцины от малярии на детях

28.04.14 Массовая вспышка дизентерии в Новоуткинске.

21.04.14 Обновлены требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней в России

Обучение:
Реклама:
Мультимедиа:
CD "Руководство и атлас по инфекционным и паразитарным болезням человека", 2008 год New!
Найди себе доктора!
Для студентов:
Симптомы и синдромы
Справочники и пособия
Вопросы и ответы
Для специалистов:
Компетентное мнение
Руководящие документы
Справочники и пособия
Статьи и обзоры
Авторефераты
Реестр специалистов
Визитные карточки
Синдромы и симптомы
Микроскоп от А до Я
Новые книги
Конференции
Общества
О "Вестнике..."
Сайты:


Валерий Викторович Васильев

Токсоплазмоз: современные научно-практические подходы

Часть V. Иммунопатогенез хронического токсоплазмоза.

Valeri V. Vasiliev

TOXOPLASMOSIS: MODERN SCIENTIFIC AND PRACTICAL APPROACHES

Part V. IMMUNOPATHOGENESIS OF CHRONIC TOXOPLASMOSIS.

 

«Who wants to live forever?
Whose days will long forever…»

F. Mercury

1. Проблема «допусков»

Десять лет, проведенные в условиях постоянного баланса научных, клинических и учебных интересов, заставили меня взглянуть на публикуемые результаты исследований (как у нас, так и за рубежом) с позиций оценки того, насколько входящие данные (материалы и методы) соответствуют выходным (выводам и предложениям).

Опыт показывает, что далеко не всегда исследователи акцентируют внимание читателей на том, что их разработки осуществлялись в СОВЕРШЕННО ОПРЕДЕЛЕННЫХ условиях, которые нередко либо не имеют никакого отношения к реалиям жизни («здесь и сейчас»), либо экстраполяция полученных результатов малопригодна для тех же реалий бытия («кошки – не есть мышки»). Нередко эти «допуски» приводят к серьезным последствиям.

Если обратиться к нашей теме (см. предыдущие публикации), то крайне сложно оценить ущерб, нанесенный беременным женщинам некоторыми коллегами, которые с буквальной точностью перенесли на ЧЕЛОВЕКА результаты исследований ряда авторов по оценке возможности трансплацентарной передачи токсоплазм у КРЫС. Древние греки говорили: «Что положено Юпитеру, то не положено быку», в Библии сказано: «Богу - Богово, а кесарю – кесарево», то есть задолго до расцвета материализма люди уже понимали, что свинья, несмотря на генетическое сходство с Homo sapiens, последним все-таки не является…

Другой причиной неадекватных диагностических и лечебных подходов к проблеме хронического токсоплазмоза (далее – ХТ) является непоколебимое мнение части специалистов о том, что серология есть истина в последней инстанции и, если уж обнаружены «высокие» (интересно, в сравнение с чем?) концентрации антител класса Ig G, то все проблемы данного пациента есть проблемы токсоплазмоза.

Если к этому добавить популярное в наше время исследование методом ПЦР, то остается только гадать, почему 99 % населения РФ не потребляет постоянно ацикловир «чтобы вылечиться от герпеса» (вирус персистирует, в том числе в тромбоцитах, поэтому ПЦР в большей части случаев при исследовании крови ДОЛЖНА быть положительной). Эх, не видать мне процента с его продажи.

На мой взгляд, прикладное применение результатов чьих-либо (наших, в том числе) научных изысканий должно, в первую очередь, рассматриваться сквозь призму того, с каким материалом и какими методами работали авторы и насколько адекватен прямой перенос полученных данных в практику здравоохранения.

С этих позиций следует сказать, что ПОДАВЛЯЮЩЕЕ БОЛЬШИНСТВО зарубежных авторов при проведении исследований, посвященных токсоплазмозу, ДОПУСКАЕТ, что ПРОЯВЛЕНИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ТОКСОПЛАЗМОЗА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ИДЕНТИЧНЫ ОСТРОМУ (конечно, они ТАК не пишут, но по тексту это хорошо видно).

Именно эта посылка (допуск), в купе с некоторыми меркантильными интересами, лежит в основе как диагностических, так и лечебных подходов по отношению к пациентам, страдающим ХТ, не только в дальнем зарубежье, но и в ряде крупных регионов России.

2. «We will live forever…» («Queen», телеверсия)

В предыдущей публикации была рассмотрена ситуация, которая имеет место при остром токсоплазмозе, то есть - при первичном заражении токсоплазмами не иммунного (ранее не встречавшегося с этим возбудителем) организма человека.

Мы договорились, что эволюционные механизмы обеспечили токсоплазмам множество возможностей уклонения от воздействия иммунного пресса с конечной целью выживания микроорганизма в условиях отсутствия прямой дальнейшей передачи.

Мы также частично обсудили вопрос сохранения макроорганизма в условиях перманентного пребывания в нем посторонних живых объектов, когда «тупое» следование физиологическому механизму иммунного ответа может нанести хозяину значительно больший вред, нежели паразиту.

Итак, примерно через 6 месяцев после инвазии, процесс взаимодействия токсоплазм с клетками человека достигает определенного равновесия, когда

  1. Формируется клон клеток, специфичных к антигенам T. gondii (Т- и В-лимфоцитов, акцессорные клетки), которые, в кооперации с макрофагами и NK, продуктами антителогенеза и комплемента, очищают межклеточное пространство от возбудителя.
  2. Токсоплазмы, «прилагая все возможные усилия», скрываются от действия факторов резистентности, формируя цисты и микроабсцессы («истинные» цисты). Появление возбудителя во внеклеточном пространстве приводит к его гибели (п.1). Образовавшиеся в результате гибели паразита антигены вступают во взаимодействие с клетками иммунной системы (прямо или через акцессорные клетки) и вызывают длительную стимуляцию антителообразования и персистенцию Т-лимфоцитов памяти.
  3. «Санирующее» действие иммунной системы зависит от способности к синтезу достаточно больших количеств как гамма-ИФН, так и ИЛ-4. Тонкий баланс цитокинов обеспечивает минимальный цитолиз инвазированных клеток (с одной стороны), сочетающийся с завершенностью фагоцитоза и отсутствием персистенции токсоплазм внутри макрофагов (с другой стороны).

В последние годы в печати укоренилось мнение, что процесс цистообразования и «цистолизиса» идет непрерывно, то есть постоянно разрушаются цисты и происходит инвазия новых клеток. С точки зрения здравого смысла эта позиция, мягко говоря, вызывает сомнения.

Допустим, что процесс гибели инвазированных клеток с повторным выходом возбудителя во внеклеточное пространство и инвазией интактных клеток действительно происходит постоянно. Что будет в результате?

Поскольку одна циста содержит несколько тысяч брадизоитов, то следует предполагать, что после ее разрушения создаются условия, достаточные для инвазии такого же количества новых клеток. Если процесс непрерывен, то спустя достаточно короткое время (можно посчитать самому) большая часть клеток макроорганизма будут инвазирована и, при следующей атаке иммунной системы, уничтожена с гибелью человека. Однако далеко не каждый индивидуум умирает от токсоплазмоза.

Введем еще один допуск. Естественно, что из нескольких тысяч брадизоитов значительная часть должна быть уничтожена до того, как проникнет в интактную клетку. Если цитотоксическое действие иммунной системы эффективно, то из всех токсоплазм должна выживать максимум, одна, которая попадет в другую клетку. Далее, если процесс реализуется в ЦНС или миокарде, должны развиваться либо грубейшая патология нервной системы (регенерация клеток ЦНС ограничена), либо инфаркт миокарда (миокардиоциты тоже регенерируют своеобразно). Однако практические врачи не встречают ни того, ни другого, более того, патологоанатомы не видят и близких признаков тех процессов, о которых идет речь.

Еще один допуск. А если «цистолиз» завершен по максимуму, то есть инвазированные клетки разрушаются, высвобождающиеся брадизоиты новые клетки не поражают и погибают?

Тогда следует предположить, что спонтанная санация макроорганизма человека от токсоплазм является не только теоретически возможным явлением, что, однако, противоречит данным тех же патологоанатомов. Наши собственные наблюдения также показывают, что санации не происходит.

Теоретический смысл всего сказанного выше заключается в том, что циста токсоплазм (скопление возбудителей, окруженных собственной оболочкой, внутри одной клетки хозяина) является предпоследним звеном в цикле развития в организме промежуточного хозяина, характерным для поздней стадии острого токсоплазмоза.

Для того чтобы и паразит, и хозяин достигали своей цели как биологические виды, токсоплазмы должны существовать в макроорганизме большую часть времени в виде «истинных» цист, которые наименее подвержены давлению иммунного пресса вследствие особенностей своего строения и, следовательно, взаимодействия с иммунной системой.

Если в ходе развития острого токсоплазмоза обеспечивается баланс Th1- и Th2-типов иммунного ответа, то формируется т.н. первично-латентный токсоплазмоз, для которого характерны отсутствие ухудшения качества жизни при персистенции возбудителя.

Срыв баланса (иммунный дисбаланс, иммунный дефицит) в процессе формирования ХТ приводит к отсутствию образования «истинных» цист и перманентной борьбе макроорганизма и микроорганизма, в которой, при отсутствии адекватной терапии, «побеждает» последний.

Частота распространения токсоплазмоза в популяции, относительная редкость тяжелого и крайне тяжелого течения отражают то, что в процессе эволюции сложился определенный паритет, когда инвазия, с одной стороны, достаточно распространена в природе, а, с другой стороны, в большинстве случаев малозаметна для хозяина (обеспечивая процветание вида).

Как бы мы не хотели отвергать принципы естественного отбора в отношении человека, следует согласиться с тем, что усредненность иммунного ответа есть благо, так как крайности иммунного ответа приводят к первичной генерализации токсоплазмоза.

3. Обострения хронического токсоплазмоза.

Известно, что основным элементом предотвращения реактивации латентного токсоплазмоза является синтез высоких уровней IFN-g, который препятствует распаду цист. Данное явление хорошо изучено в экспериментах. Показано, что при латентном токсоплазмозе специфические CD-4+ секретируют как IFN-g, так и IL-4, что характерно для Th0 клеток. В некоторых работах экспериментально доказано, что инфицирование макрофагов токсоплазмами приводит к снижению экспрессии молекул класса МНС-II и IFN-g-зависимой презентации молекул МНС-I, что может являться одним из факторов, определяющих персистенцию возбудителя. Также показано, что в реактивации латентной инфекции в эксперименте важная роль принадлежит CD-8+, которые лизируют инфицированную клетку, но не уничтожают сами токсоплазмы. Однако число работ, имеющих прямое отношение к токсоплазмозу человека, ограничено пальцами одной руки.

В собственных исследованиях («Медицинская иммунология», 2000, Т.2, № 3, текст статьи на нашем же сайте) показано, что клинически значимые проявления ХТ связаны с нарушением толерантности макроорганизма к постоянно присутствующим во внеклеточном пространстве антигенам токсоплазм (в основном к SAG1).

Механизм обострения ХТ может быть представлен следующим образом. На фоне развивающейся иммуносупрессии снижается концентрация IFN-g (в результате прямого ингибирующего действия, либо в результате истощения синтеза). Снижение IFN-g может приводить к трансформации специфических Th0 в Th2, что ведет к началу цитолиза клеток, инфицированных токсоплазмами. Поступающие во внеклеточное пространство паразиты, частично лизируются специфическими антителами в присутствие комплемента. Часть возбудителей подвергается фагоцитозу, носящему незавершенный характер. Внутри клетки возбудитель образует собственную оболочку, угнетает антигенпрезентирующую функцию и, тем самым, создает условия для своего сохранения, так как, даже в случае лизиса клетки он остается живым.

Этот процесс поддерживается за счет хронического недостатка IFN-g. В условиях обратимости иммунодефицита возможна спонтанная ремиссия, если концентрация IFN-g возрастет, и иммунный ответ будет реализовываться по Th1-типу. В случае углубления иммунодефицита (при СПИДе) Th1-контроль полностью теряется, функцию неспецифической защиты берут на себя нейтрофилы с активацией Th2-ответа. В результате развивается поликлональная активация В-лимфоцитов с гиперпродукцией неспецифических антител, что приводит к генерализации инфекции с развитием паразитарного сепсиса (менингоэнцефалит, абсцессы, пневмония, гепатит, миокардит и т.д.).

Способность иммунокомпетентных клеток к синтезу IFN-g под влиянием специфической антигенной стимуляции определяет и прогноз дальнейшего течения ХТ. Оказалось, что у всех без исключения больных с циклическим течением заболевания, через 4 недели после лечения токсоплазмином уровень общего IFN-g превышал исходный, в то время как при рецидивирующем течении ХТ в это время концентрация общего IFN-g у 80 % больных снижалась.

Очевидно, что интерферон играет важную роль в процессе реактивации латентного токсоплазмоза. Механизм развития обострений ХТ, вероятно, сложнее, что подтверждается корреляцией динамики клинических проявлений с показателями РТМЛ с токсоплазменными антигенами, отражающим взаимодействие иммунокомпетентных клеток с продуцируемыми ими цитокинами, обладающими многообразными одно- и разнонаправленными биологическими эффектами. Четкая положительная динамика у больных с переходом заболевания в стойкую ремиссию и повторное появление признаков обострения у другой категории пациентов по времени совпадает с явными различиями показателя РТМЛ.

Конечно, в рамках данной публикации невозможно оценить роль всех факторов иммунной системы в патогенезе ХТ. За кадром остались (временно) и привычные для врачей параллели между патогенезом и клиническими проявлениями, и патогенез токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.

В следующих публикациях речь пойдет о классификациях токсоплазмоза и его клинических проявлениях.

До встречи!


© В.В. Васильев, 2001

© Коллектив авторов, 1998-2013, Почтовый адрес: 195009, Санкт-Петербург, а/я 16


 

Высококачественный доступ в Интернет предоставлен ГНУ "Вузтелекомцентр" и его структурным подразделением UniTel.

  ВНИМАНИЕ:  Информация, представленная на данном сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача!