Назад
Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения.
Цефалоспорины 4-го поколения
Как уже отмечалось, активное и не всегда оправданное применение цефалоспоринов
3-го поколения в химиотерапии инфекционных заболеваний привело к широкому
распространению резистентных к их действию микроорганизмов — продуцентов
бета-лактамаз (плазмидных и хромосомных), что повлекло за собой снижение
эффективности антибиотикотерапии. На этом фоне и были созданы, а затем внедрены
в клиническую практику цефалоспорины 4-го поколения. Помимо цефепима, в эту
группу входят более 10 лекарственных препаратов, находящихся на разных стадиях
изучения и внедрения, — цефпиром, цефклидин, цефквином, цефозоран и др.
В связи с плохим всасыванием в желудочно-кишечном тракте цефалоспорины 4-го
поколения применяют только парентерально. Их фармакокинетические свойства
характеризуются, как отличные: биодоступность после внутримышечного введения
составляет 90%, антибиотики удерживаются в терапевтических концентрациях в
сыворотке крови в течение 12 ч, что позволяет вводить их 2 раза в сутки.
Антибактериальная активность цефалоспоринов 4-го поколения наиболее полно
изучена на примере цефепима. Так, в частности, препарат обладает высокой
активностью против Streptococcus spp. Минимальная ингибирующая концентрация
(МИК) цефепима в отношении S.pneumoniae составляет 0,05 мг/л, т.е. сопоставима
с антипневмококковой активностью цефотаксима и превосходит таковую цефтазидима.
Цефепим в сравнении с цефтазидимом более активен и в отношении пиогенного
стрептококка.
Метициллинчувствительные штаммы S.aureus высокочувствительны к действию цефепима
(МИК
2-4 мг/л). В то же время метициллинрезистентные изоляты золотистого стафилококка
(MRSA) устойчивы к действию всех цефалоспоринов, и цефалоспорины 4-го поколения
не являются исключением (МИК 16-128 мг/л).
Цефалоспорины 4-го поколения высокоактивны в отношении широкого круга
представителей семейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, K.oxytoca,
Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Providencia
stuartii). Так, при изучении большого числа клинических изолятов K.pneumoniae,
выделенных в Европе, установлено, что активность цефепима (МИК 2 мг/л)
существенно превосходит таковую цефалоспоринов 3-го поколения (МИК цефтазидима
>64 мг/л, цефотаксима >32 мг/л). Резистентные к действию цефалоспоринов
3-го поколения Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae
высокочувствительны к цефепиму. С учетом того факта, что последние активно
продуцируют хромосомную цефалоспориназу, высказывается предположение о меньшей
подверженности ее действию цефалоспоринов 4-го поколения. Интересно отметить,
что даже при имипенемзависимой продукции бета-лактамаз МИК цефепима в отношении
"Е.cloacae (а следовательно, и чувствительность микроорганизма к
антибиотику) остается неизменной, тогда как МИК цефтазидима и цефотаксима
возрастает в 3 раза и более.
Цефепим проявляет высокую активность и в отношении ряда редко выделяемых
представителей семейства Enterobacteriaceae (Yersinia enterocolitiса,
Providencia alcalifaciens, Citrobacter diversus и др.).
Цефалоспорины 4-го поколения характеризуются как весьма активные и в отношении
других грамотрицательных палочек и кокков. Активность цефепима против
P.aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Xanthomonas maltophila сопоставима с
таковой цефтазидима.
Чрезвычайно высок бактерицидный потенциал этих антибиотиков и в отношении
H.influenzae: диапазон МИК от 0,06 до 0,25 мг/л, что близко к эффекту
цефтазидима и цефотаксима и в 4 раза превосходит активность имипенема. Весьма
важным представляется то обстоятельство, что активность цефепима против
гемофильной палочки не зависит от способности микроорганизма продуцировать
бета-лактамазы: МИК для бета-лактамазопродуцирующих штаммов 0,12 мг/л, для
бета-лактамазонегативных 0,25 мг/л. Очевидно, как следствие этого цефепим
проявляет высокую активность в отношении ампициллинрезистентных штаммов
H.influenzae.
Антибиотики 4-го поколения весьма активны против N.meningitidis (МИК 0,008
мг/л), N.gonorrhoeae (МИК 0,02 мг/л), а также нередко выделяемой у больных с
нейтропенией Aeromonas hydrophila.
Если же говорить о "слабых местах" антибактериальной активности
данного поколения цефалоспоринов, то это Enterococcus faecalis, Listeria
monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.
Клиническое применение цефалоспоринов 4-го поколения. Несмотря на то что
цефалоспорины 4-го поколения недавно начали применять в клинической практике,
уже накоплен значительный опыт их использования при лечении различных
инфекционных заболеваний. В большинстве исследований по изучению клинической
эффективности и безопасности данной группы антибиотиков (в частности, цефепима)
препаратом сравнения являлся цефтазидим. Как правило, испытания проводили на
контингентах госпитализированных пациентов с инфекционными заболеваниями,
течение которых расценено как средней тяжести и тяжелое, оказавшихся
резистентными к проводимому на догоспитальном этапе лечению антибактериальными
препаратами различных групп.
Цефепим и цефтазидим оказались сопоставимыми по выраженности терапевтической и
бактериологической эффективности при лечении инфекций нижних дыхательных путей.
Данные выводы оказались отчасти неожиданными, поскольку, согласно результатам
оценки антибактериальной активности in vitro, предполагалась более высокая
чувствительность микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам 3-го поколения,
к действию препаратов 4-го поколения. Кроме того, не удалось продемонстрировать
более высокую антипсевдомонадную активность цефепима в сравнении с
цефалоспоринами 3-го поколения.
При применении цефепима в регионах, где распространены микроорганизмы,
конститутивно резистентные к действию цефалоспоринов 2-3-го поколений,
эффективность препарата оказалась сравнимой с таковой карбапенемов.
Близкие результаты получены и при лечении цефепимом больных с инфекциями
мочевыводящих путей, кожи, костно-суставного аппарата, органов малого таза и
брюшной полости. В то время как результаты несравнительных клинических
испытаний подтверждали высокую эффективность цефепима, в сравнительных
исследованиях не обнаружено существенных преимуществ препарата при
сопоставлении его с цефалоспоринами других поколений.
Впрочем, несмотря на то, что с клинических позиций эффективность цефепима
оказалась сравнимой с таковой цефтазидима, результаты фармакоэкономических
исследований свидетельствовали об определенных преимуществах первого
антибиотика. Учитывая то обстоятельство, что стоимость 1 г каждого из
антибиотиков примерно одинакова, но кратность введения цефепима (2 раза в
сутки) меньше таковой цефтазидима (3 раза в сутки), предпочтение отдают
цефалоспорину 4-го поколения.
При эмпирическом назначении антибиотиков лихорадящим больным с нейтропенией
цефепим продемонстрировал высокую эффективность независимо от дополнительного
назначения гликопептидов (ванкомицина). Однако и в данной клинической ситуации
не удалось подтвердить существенных преимуществ цефалоспорина 4-го поколения по
сравнению с цефтазидимом или комбинацией "пиперациллин + гентамицин".
Не обнаружено также значимых различий в выраженности терапевтической и
бактериологической активности цефепима и цефтазидима у больных с бактериемией.
Таким образом, исследователи сталкиваются с определенными различиями в оценке
активности цефалоспоринов 4-го поколения in vitro и in vivo. Проявляя высокую
микробиологическую эффективность in vitro в отношении широкого спектра
грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и характеризуясь
устойчивостью к деградирующему действию наиболее распространенных хромосомных и
плазмидных бета-лактамаз, цефалоспорины 4-го поколения пока не смогли
продемонстрировать существенных преимуществ в сравнении с цефтазидимом и
другими цефалоспоринами 3-го поколения при применении в клинической практике.
Очевидно, что проводимые и планируемые в ближайшем будущем масштабные
многоцентровые сравнительные испытания позволят уточнить роль и место
цефалоспоринов 4-го поколения в химиотерапии инфекционных заболеваний.
|