Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения.

Цефалоспорины 4-го поколения

Как уже отмечалось, активное и не всегда оправданное применение цефалоспоринов 3-го поколения в химиотерапии инфекционных заболеваний привело к широкому распространению резистентных к их действию микроорганизмов — продуцентов бета-лактамаз (плазмидных и хромосомных), что повлекло за собой снижение эффективности антибиотикотерапии. На этом фоне и были созданы, а затем внедрены в клиническую практику цефалоспорины 4-го поколения. Помимо цефепима, в эту группу входят более 10 лекарственных препаратов, находящихся на разных стадиях изучения и внедрения, — цефпиром, цефклидин, цефквином, цефозоран и др.

В связи с плохим всасыванием в желудочно-кишечном тракте цефалоспорины 4-го поколения применяют только парентерально. Их фармакокинетические свойства характеризуются, как отличные: биодоступность после внутримышечного введения составляет 90%, антибиотики удерживаются в терапевтических концентрациях в сыворотке крови в течение 12 ч, что позволяет вводить их 2 раза в сутки.

Антибактериальная активность цефалоспоринов 4-го поколения наиболее полно изучена на примере цефепима. Так, в частности, препарат обладает высокой активностью против Streptococcus spp. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) цефепима в отношении S.pneumoniae составляет 0,05 мг/л, т.е. сопоставима с антипневмококковой активностью цефотаксима и превосходит таковую цефтазидима. Цефепим в сравнении с цефтазидимом более активен и в отношении пиогенного стрептококка.

Метициллинчувствительные штаммы S.aureus высокочувствительны к действию цефепима (МИК

2-4 мг/л). В то же время метициллинрезистентные изоляты золотистого стафилококка (MRSA) устойчивы к действию всех цефалоспоринов, и цефалоспорины 4-го поколения не являются исключением (МИК 16-128 мг/л).

Цефалоспорины 4-го поколения высокоактивны в отношении широкого круга представителей семейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, K.oxytoca, Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Providencia stuartii). Так, при изучении большого числа клинических изолятов K.pneumoniae, выделенных в Европе, установлено, что активность цефепима (МИК 2 мг/л) существенно превосходит таковую цефалоспоринов 3-го поколения (МИК цефтазидима >64 мг/л, цефотаксима >32 мг/л). Резистентные к действию цефалоспоринов 3-го поколения Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae высокочувствительны к цефепиму. С учетом того факта, что последние активно продуцируют хромосомную цефалоспориназу, высказывается предположение о меньшей подверженности ее действию цефалоспоринов 4-го поколения. Интересно отметить, что даже при имипенемзависимой продукции бета-лактамаз МИК цефепима в отношении "Е.cloacae (а следовательно, и чувствительность микроорганизма к антибиотику) остается неизменной, тогда как МИК цефтазидима и цефотаксима возрастает в 3 раза и более.

Цефепим проявляет высокую активность и в отношении ряда редко выделяемых представителей семейства Enterobacteriaceae (Yersinia enterocolitiса, Providencia alcalifaciens, Citrobacter diversus и др.).

Цефалоспорины 4-го поколения характеризуются как весьма активные и в отношении других грамотрицательных палочек и кокков. Активность цефепима против P.aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Xanthomonas maltophila сопоставима с таковой цефтазидима.

Чрезвычайно высок бактерицидный потенциал этих антибиотиков и в отношении H.influenzae: диапазон МИК от 0,06 до 0,25 мг/л, что близко к эффекту цефтазидима и цефотаксима и в 4 раза превосходит активность имипенема. Весьма важным представляется то обстоятельство, что активность цефепима против гемофильной палочки не зависит от способности микроорганизма продуцировать бета-лактамазы: МИК для бета-лактамазопродуцирующих штаммов 0,12 мг/л, для бета-лактамазонегативных 0,25 мг/л. Очевидно, как следствие этого цефепим проявляет высокую активность в отношении ампициллинрезистентных штаммов H.influenzae.

Антибиотики 4-го поколения весьма активны против N.meningitidis (МИК 0,008 мг/л), N.gonorrhoeae (МИК 0,02 мг/л), а также нередко выделяемой у больных с нейтропенией Aeromonas hydrophila.

Если же говорить о "слабых местах" антибактериальной активности данного поколения цефалоспоринов, то это Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Клиническое применение цефалоспоринов 4-го поколения. Несмотря на то что цефалоспорины 4-го поколения недавно начали применять в клинической практике, уже накоплен значительный опыт их использования при лечении различных инфекционных заболеваний. В большинстве исследований по изучению клинической эффективности и безопасности данной группы антибиотиков (в частности, цефепима) препаратом сравнения являлся цефтазидим. Как правило, испытания проводили на контингентах госпитализированных пациентов с инфекционными заболеваниями, течение которых расценено как средней тяжести и тяжелое, оказавшихся резистентными к проводимому на догоспитальном этапе лечению антибактериальными препаратами различных групп.

Цефепим и цефтазидим оказались сопоставимыми по выраженности терапевтической и бактериологической эффективности при лечении инфекций нижних дыхательных путей. Данные выводы оказались отчасти неожиданными, поскольку, согласно результатам оценки антибактериальной активности in vitro, предполагалась более высокая чувствительность микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам 3-го поколения, к действию препаратов 4-го поколения. Кроме того, не удалось продемонстрировать более высокую антипсевдомонадную активность цефепима в сравнении с цефалоспоринами 3-го поколения.

При применении цефепима в регионах, где распространены микроорганизмы, конститутивно резистентные к действию цефалоспоринов 2-3-го поколений, эффективность препарата оказалась сравнимой с таковой карбапенемов.

Близкие результаты получены и при лечении цефепимом больных с инфекциями мочевыводящих путей, кожи, костно-суставного аппарата, органов малого таза и брюшной полости. В то время как результаты несравнительных клинических испытаний подтверждали высокую эффективность цефепима, в сравнительных исследованиях не обнаружено существенных преимуществ препарата при сопоставлении его с цефалоспоринами других поколений.

Впрочем, несмотря на то, что с клинических позиций эффективность цефепима оказалась сравнимой с таковой цефтазидима, результаты фармакоэкономических исследований свидетельствовали об определенных преимуществах первого антибиотика. Учитывая то обстоятельство, что стоимость 1 г каждого из антибиотиков примерно одинакова, но кратность введения цефепима (2 раза в сутки) меньше таковой цефтазидима (3 раза в сутки), предпочтение отдают цефалоспорину 4-го поколения.

При эмпирическом назначении антибиотиков лихорадящим больным с нейтропенией цефепим продемонстрировал высокую эффективность независимо от дополнительного назначения гликопептидов (ванкомицина). Однако и в данной клинической ситуации не удалось подтвердить существенных преимуществ цефалоспорина 4-го поколения по сравнению с цефтазидимом или комбинацией "пиперациллин + гентамицин". Не обнаружено также значимых различий в выраженности терапевтической и бактериологической активности цефепима и цефтазидима у больных с бактериемией.

Таким образом, исследователи сталкиваются с определенными различиями в оценке активности цефалоспоринов 4-го поколения in vitro и in vivo. Проявляя высокую микробиологическую эффективность in vitro в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и характеризуясь устойчивостью к деградирующему действию наиболее распространенных хромосомных и плазмидных бета-лактамаз, цефалоспорины 4-го поколения пока не смогли продемонстрировать существенных преимуществ в сравнении с цефтазидимом и другими цефалоспоринами 3-го поколения при применении в клинической практике. Очевидно, что проводимые и планируемые в ближайшем будущем масштабные многоцентровые сравнительные испытания позволят уточнить роль и место цефалоспоринов 4-го поколения в химиотерапии инфекционных заболеваний.